老年NSCLC患者能否從抗血管生成治療中獲益?

目前,超過50%的癌癥和70%的癌癥相關死亡發生在≥65歲的人群中1。SEER數據顯示,近年來高齡肺癌患者的占比持續增高2。據估計,到2030年,70%的癌癥患者≥651。抗血管生成治療用于非小細胞肺癌(NSCLC)的療效和安全性明確,在多項權威指南/共識中占據了不可撼動的推薦地位。但關于老年患者是否能從抗血管生成治療中獲益的問題,卻始終懸而未決,爭論不斷。

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圖片來源:csco.org.cn

從雷莫蘆單抗的“典型案例”看年齡與獲益的相關性


REVEL研究(雷莫蘆單抗聯合多西他賽用于晚期NSCLC二線治療)不同年齡的亞組分析顯示,隨著年齡的增高,患者從雷莫蘆單抗中獲益的可能性逐漸降3。該研究將患者以1:1隨機分配至雷莫蘆單抗(10mg/kg)+多西他賽(75mg/m2)或安慰劑+多西他賽(n = 1253),21天為一周期。按照年齡五分位對患者進行分層后發現,無論是無進展生存期(PFS)還是總生存期(OS)的風險比(HR)均隨年齡的升高而增大。當年齡≥53歲時,OS達到無獲益的臨界值;當年齡≥64歲,PFS達到無獲益的臨界值。提示,年齡與雷莫蘆單抗的療效密切相關。


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重要問題:老年的臨界值到底是幾歲?


不同研究中,老年患者接受抗血管生成治療的獲益結果常相互矛盾。其非常重要的一點在于目前“老年”的定義尚未統一,使用65、70歲等標準作為老年患者年齡臨界值的研究均存在。


以貝伐珠單抗為例,典型的Ramalingam等的回顧性研究提示,70歲以上的患者,在化療基礎上加用貝伐一線治療NSCLC,不僅不增加PFS和OS獲益,反而增加不良反應風4。該研究使用的數據為ECOG 4599研究(RCT)中224例>70歲患者,患者分為PC組(紫杉醇+卡鉑)或PCB組(紫杉醇+卡鉑+貝伐)。在該老年人群中,PFS和OS的HR分別為0.76(95%CI 0.57-1.01)和0.87(95%CI 0.64-1.19) ,提示患者未獲益


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此外,回顧性分析還顯示,對于>70歲的患者,PCB組的3-5級不良反應發生率顯著高于PC組(87% vs. 61%, P


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雖然后續有大量的研究發表來探討貝伐是否能用于老年NSCLC患者,結果有陰性也有陽性,但若從年齡臨界值的界定上來看,結論則會明朗很多。Giovanna Antonelli等人的一項綜述曾對靶向治療用于老年患者的療效和安全性進行過探討,其中在貝伐的部分,結果提示主要存在爭議的來源在于以65歲作為臨界值的研5。也就是說,雖然有部分研究顯示貝伐用于老年患者的獲益和安全性與非老年患者類似,但這部分研究界定老年的臨界值為65歲,而若以70歲作為臨界值,貝伐用于老年患者的療效和安全性均不令人滿意。所以,關于老年患者的年齡定義,在能否使用抗血管生成治療中是個非常重要的問題。


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僅靠年齡來“一刀切”行嗎?


老年患者能否使用抗血管生成藥物是一個多維度的復雜問題,即使都是老年患者,患者特征也常存在較大的區別。比如,體能狀態(PS評分)的差異,合并癥的差異,治療方案差異,基因多態性的差異等。


美國一項專家共識就指出,在NSCLC一線或二線治療時,僅憑年齡這一點無法直接決定是否可以使用抗血管生成藥6


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比如,在阿帕替尼的一項回顧性分析中,結果顯示影響PFS的因素是治療方案(=0.018)和PS評分(<0.001),影響OS的因素是吸煙史(P=0.014)、治療方案(P=0.002)和PS評分(P<0.001),而年齡卻未在獨立預測因素7。此外,雖然目前抗血管生成治療的療效預測尚未有明確的標志物,但已有研究發現,多種與VEGF相關的基因多態性會影響NSCLC患者的預8。因此,在判斷老年NSCLC患者是否可以使用抗血管生成治療時,進行多方位的考量是必要的。


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同時,我們也看到不同抗血管生成藥物在能否用于老年NSCLC這個問題上是存在差異的。例如,上述雷莫蘆單抗不太可能用于65歲以上的患者,貝伐不太可能用于70歲以上的患者。重組人血管內皮抑制素(恩?)是我國臨床上最常用的抗血管生成治療藥物之一,其療效久經驗證,而其安全性佳的特點也使其潛在成為了可能適合用于老年患者的抗血管生成治療藥物。為了證實這一點,陳群教授等人曾在老年患者中進行了一項隨機對照研究,將128例65~85歲的ⅢB期或Ⅳ期NSCLC初治患者,按1:1隨機分為聯合組(恩?+吉西他濱)和吉西他濱單藥組。兩組患者相似可比,試驗組和對照組的中位年齡均≥73歲。結果顯示,恩?聯合吉西他濱較單用吉西他濱顯著改善疾病控制率(DCR)(75.8% vs. 57.1%,P<0.05)和PFS(4.0個月 vs. 3.7個月, P=0.027),且兩組患者治療后的血液學毒性、非血液學毒性無統計學差異(P均>0.05 9,10,提示恩?用于老年患者是安全有效的。


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【總結】


老年患者是否可以使用抗血管生成藥物的問題,需要多方位考慮。一方面,我們需要更關注于“老年”的界定,不同的臨界值可能導致不同的結果;另一方面也要考慮到其他因素的擾動。目前,年齡直接作為抗血管生成藥物療效的預測因素尚不能成立,但年齡>70歲的治療組其治療結果要差是客觀事實。影響療效的因素與PS評分、合并癥、對抗血管生成藥物毒副作用的耐受性等相關。因此,老年患者在選擇抗血管生成藥物時,應重點關注藥物的安全性和可能給患者帶來的損害,積極選用在老年患者中仍存在較好療效和安全性的藥物,給患者帶來更多獲益,在老齡化日趨加重的未來,創造更多的生存可能。


參考資料:

1.NCCN guidelines. Older Adult Oncology. Version 1.2019

2.J Clin Oncol. 2017 Feb 10;35(5)529-535.

3.Clin Lung Cancer. 2018 May;19(3):270-279.e3.

4.J Clin Oncol. 2008 Jan 1;26(1):60-5.

5.Oncol Lett. 2016 Jan; 11(1):3-8.

6.Clin Lung Cancer. 2017 May;18(3):255-258.

7.中國肺癌雜志. 2017; 11(20): 761-768.

8.Pharmacogenomics. 2015 Jan;16(1):61-78.

9.J Thora Oncol, 2016,12(S1): S465.

10.中國癌癥防治雜志, 2014, 6(3): 265-270.


參考文獻
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